Sëmundja e Parkinsonit është një çrregullim neurodegjenerativ i lëvizjes që përparon pa pushim. Ajo gradualisht dëmton aftësinë e një personi për të funksionuar derisa ai përfundimisht bëhet i palëvizshëm dhe shpesh zhvillon demencë. Vetëm në SHBA, mbi një milion njerëz janë të prekur nga Parkinson, dhe rastet e reja dhe numri i përgjithshëm po rritet vazhdimisht.
Aktualisht nuk ka asnjë trajtim për të ngadalësuar ose ndaluar sëmundjen e Parkinsonit. Ilaçet e disponueshme nuk ngadalësojnë përparimin e sëmundjes dhe mund të trajtojnë vetëm simptoma të caktuara. Megjithatë, medikamentet që funksionojnë në fillim të sëmundjes, si Levodopa, përgjithësisht bëhen joefektive me kalimin e viteve, duke kërkuar rritjen e dozave që mund të çojnë në paaftësi të efekteve anësore.
Pa kuptuar shkakun themelor molekular të Parkinsonit, është e pamundur që studiuesit të jenë në gjendje të zhvillojnë një ilaç për të ndaluar përkeqësimin e vazhdueshëm të sëmundjes tek pacientët.
Shumë faktorë mund të kontribuojnë në zhvillimin e Parkinsonit, si mjedisor ashtu edhe gjenetik. Deri kohët e fundit, shkaqet gjenetike themelore të sëmundjes ishin të panjohura. Shumica e rasteve të Parkinsonit nuk janë të trashëguara, por sporadike, dhe studimet e hershme sugjeruan se një bazë gjenetike ishte e pamundur.
Sidoqoftë, gjithçka në biologji ka një bazë gjenetike. Si gjenetist dhe neuroshkencëtar molekular, karrierën time ia kam kushtuar parashikimit dhe parandalimit të sëmundjes së Parkinsonit.
Në kërkimin tonë të sapobotuar, ekipi im dhe unë zbuluam një variant të ri gjenetik të lidhur me Parkinsonin që hedh dritë mbi origjinën evolucionare të formave të shumta të parkinsonizmit familjar, duke hapur dyert për të kuptuar dhe trajtuar më mirë sëmundjen.
Lidhjet dhe shoqatat gjenetike
Në mesin e viteve 1990, studiuesit filluan të shqyrtojnë nëse ndryshimet gjenetike midis njerëzve me ose pa Parkinson mund të identifikojnë gjene specifike ose variante gjenetike që shkaktojnë sëmundjen. Në përgjithësi, unë dhe gjenetistët e tjerë përdorim dy qasje për të hartuar planin gjenetik të Parkinsonit: analiza e lidhjes dhe studimet e shoqërimit.
Analiza e lidhjes fokusohet në familje të rralla ku parkinsonizmi, ose gjendje neurologjike me simptoma të ngjashme me Parkinsonin, transmetohet. Kjo teknikë kërkon rastet kur një version që shkakton sëmundje të gjenit dhe Parkinson duket se transmetohen te i njëjti person. Kërkon informacion mbi pemën tuaj familjare, të dhëna klinike dhe mostra të ADN-së.
Relativisht pak familje, si ato me më shumë se dy të afërm të gjallë, të prekur të gatshëm të marrin pjesë, nevojiten për të përshpejtuar zbulimet e reja gjenetike.
“Lidhja” midis një varianti gjenetik patogjen dhe zhvillimit të sëmundjes është aq domethënëse sa mund të informojë një diagnozë. Ai është bërë gjithashtu baza e shumë modeleve laboratorike të përdorura për të studiuar pasojat e mosfunksionimit të gjeneve dhe mënyrën e rregullimit të tij. Studimet e lidhjes, si ai që ekipi im dhe unë botuam, kanë identifikuar mutacione patogjene në mbi 20 gjene.
Veçanërisht, shumë pacientë në familjet me parkinsonizëm kanë simptoma që janë të padallueshme nga Parkinson-i tipik, me fillim të vonë. Megjithatë, ajo që shkakton parkinsonizmin e trashëguar, i cili zakonisht prek njerëzit me sëmundje të hershme, mund të mos jetë shkaku i Parkinsonit në popullatën e përgjithshme.
frameborder=”0″ lejoj=”accelerometer; Luaj automatikisht; clipboard-shkruaj; media e koduar; xhiroskop; foto-në-foto; web-share” referrerpolicy=”strict-origin-when-cross-origin” allowfullscreen>
Anasjelltas, studimet e shoqatës në të gjithë gjenomin, ose GWAS, krahasojnë të dhënat gjenetike nga pacientët me Parkinson me njerëz të palidhur të së njëjtës moshë, gjini dhe etni që nuk e kanë këtë sëmundje.
Në mënyrë tipike, kjo përfshin vlerësimin se sa shpesh në të dy grupet shfaqen mbi 2 milionë variante të përbashkët të gjeneve. Për shkak se këto studime kërkojnë analizimin e kaq shumë varianteve të gjeneve, studiuesit duhet të mbledhin të dhëna klinike dhe mostra të ADN-së nga mbi 100,000 njerëz.
Edhe pse të kushtueshme dhe kërkon shumë kohë, gjetjet e studimeve të lidhjes në të gjithë gjenomin janë gjerësisht të zbatueshme. Kombinimi i të dhënave të këtyre studimeve ka identifikuar shumë vendndodhje në gjenom që kontribuojnë në rrezikun e zhvillimit të Parkinsonit.
Aktualisht, ka mbi 92 vendndodhje në gjenom që përmbajnë rreth 350 gjene potencialisht të përfshirë në sëmundje. Megjithatë, vendndodhjet GWAS mund të konsiderohen vetëm në total; Rezultatet individuale nuk janë të dobishme në diagnostikimin dhe as në modelimin e sëmundjes, pasi kontributi i këtyre gjeneve individuale në rrezikun e sëmundjes është kaq minimal.
Së bashku, zbulimet “të lidhura” dhe “të lidhura” nënkuptojnë se një numër i rrugëve molekulare janë të përfshira në Parkinson. Çdo gjen i identifikuar dhe proteinat që ato kodojnë zakonisht mund të kenë më shumë se një efekt. Funksionet e secilit gjen dhe proteinë mund të ndryshojnë gjithashtu sipas llojit të qelizës. Pyetja është se cilat variante gjenesh, funksione dhe rrugë janë më të rëndësishme për Parkinsonin? Si i lidhin studiuesit kuptimisht këto të dhëna?
Gjenet e sëmundjes së Parkinsonit
Duke përdorur analizën e lidhjes, ekipi im dhe unë identifikuam një mutacion të ri gjenetik për sëmundjen e Parkinsonit të quajtur RAB32 Ser71Arg. Ky mutacion u lidh me parkinsonizmin në tre familje dhe u gjet në 13 njerëz të tjerë në disa vende, duke përfshirë Kanadanë, Francën, Gjermaninë, Italinë, Poloninë, Turqinë, Tunizinë, SHBA-në dhe Britaninë e Madhe.
Megjithëse individët dhe familjet e prekura kanë origjinën nga shumë pjesë të botës, ata ndajnë një fragment identik të kromozomit 6 që përmban RAB32 Ser71Arg. Kjo sugjeron që këta pacientë janë të gjithë të lidhur me të njëjtin person; stërgjyshorë janë kushërinj të largët. Gjithashtu sugjeron se ka shumë kushërinj të tjerë për t’u identifikuar.
Me analiza të mëtejshme, ne zbuluam se RAB32 Ser71Arg ndërvepron me disa proteina të lidhura më parë me parkinsonizmin me fillimin e hershëm dhe të vonë, si dhe me sëmundjen jofamiljare të Parkinsonit. Varianti RAB32 Ser71Arg gjithashtu shkakton mosfunksionim të ngjashëm brenda qelizave.
Së bashku, proteinat e koduara nga këto gjene të lidhura optimizojnë nivelet e neurotransmetuesit dopamine. Dopamina humbet në Parkinson pasi qelizat që e prodhojnë atë vdesin në mënyrë progresive. Së bashku, këto gjene të lidhura dhe proteinat që ato kodojnë rregullojnë proceset e specializuara të autofagjisë. Përveç kësaj, këto proteina të koduara mundësojnë imunitetin brenda qelizave.
Gjene të tilla të lidhura mbështesin idenë se këto shkaqe të parkinsonizmit të trashëguar evoluan për të përmirësuar mbijetesën në jetën e hershme, sepse ato rrisin përgjigjen imune ndaj patogjenëve. RAB32 Ser71Arg sugjeron se si dhe pse kanë lindur shumë mutacione, pavarësisht se kanë krijuar një sfond gjenetik të ndjeshëm për Parkinson në jetën e mëvonshme.
RAB32 Ser71Arg është gjeni i parë i lidhur që studiuesit kanë identifikuar që lidh drejtpërdrejt pikat midis zbulimeve të mëparshme të lidhura. Proteinat e koduara bashkojnë tre funksione të rëndësishme të qelizës: autofagjinë, imunitetin dhe funksionin mitokondrial.
Ndërsa autofagjia çliron energjinë e ruajtur në plehrat e qelizës, kjo duhet të koordinohet me një komponent tjetër të specializuar brenda qelizës, mitokondritë, që janë furnizuesi kryesor i energjisë. Mitokondria gjithashtu ndihmon në kontrollin e imunitetit të qelizave, sepse ato evoluan nga bakteret që sistemi imunitar i qelizës i njeh si “vetë” dhe jo si një patogjen pushtues për t’u shkatërruar.
Identifikimi i dallimeve delikate gjenetike
Gjetja e planit molekular për Parkinson-in familjar është hapi i parë për rregullimin e mekanizmave të dëmtuar pas sëmundjes. Ashtu si manuali i pronarit për motorin e makinës suaj, ai ofron një udhëzues praktik se çfarë duhet të kontrolloni kur motori dështon.
Ashtu si çdo lloj motori është jashtëzakonisht i ndryshëm, ajo që e bën secilin person gjenetikisht të ndjeshëm ndaj sëmundjes jofamiljare të Parkinsonit është gjithashtu paksa e ndryshme.
Megjithatë, analizimi i të dhënave gjenetike tani mund të testojë për llojet e mosfunksionimit në qelizë që janë shenja dalluese të sëmundjes së Parkinsonit. Kjo do t’i ndihmojë studiuesit të identifikojnë faktorët mjedisorë që ndikojnë në rrezikun e zhvillimit të Parkinsonit, si dhe medikamentet që mund të ndihmojnë në mbrojtjen kundër sëmundjes.
Më shumë pacientë dhe familje që marrin pjesë në kërkimin gjenetik nevojiten për të gjetur komponentë shtesë të motorit pas Parkinsonit. Gjenomi i çdo personi ka rreth 27 milionë variante të 6 miliardë blloqeve ndërtuese që përbëjnë gjenet e tyre. Ka shumë më tepër komponentë gjenetikë për Parkinson që ende nuk janë gjetur.
Siç ilustron zbulimi ynë, çdo gjen i ri që identifikojnë studiuesit mund të përmirësojë thellësisht aftësinë tonë për të parashikuar dhe parandaluar Parkinsonin.
Matthew Farrer, Profesor i Neurologjisë, Universiteti i Floridës
Ky artikull është ribotuar nga The Conversation nën një licencë Creative Commons. Lexoni artikullin origjinal.