Përmbledhje: Proteina Kif2a vepron si një “kopshtar” për neuronet shqisore, duke rregulluar rritjen e aksonit të tyre. Ky proces krasitjeje është thelbësor për menaxhimin e ndjeshmërisë ndaj dhimbjes. Mungesa e Kif2a në minjtë e modifikuar gjenetikisht rezultoi në rritje të densitetit të aksonit dhe rritje të ndjeshmërisë ndaj dhimbjes me kalimin e kohës. Sidoqoftë, një mekanizëm kompensues zvogëlon ndjeshmërinë ndaj dhimbjes në terma afatgjatë, duke ofruar njohuri të mundshme për menaxhimin e dhimbjes kronike.
Faktet kryesore:
- Proteina Kif2a rregullon rritjen e aksonit në neuronet shqisore, duke ndikuar në ndjeshmërinë ndaj dhimbjes.
- Mungesa e Kif2a çon në rritjen e densitetit të aksonit dhe rritjen e ndjeshmërisë ndaj dhimbjes.
- Një mekanizëm kompensues përfundimisht zvogëlon ndjeshmërinë ndaj dhimbjes me kalimin e kohës.
Burimi: Instituti i Shkencave Weizmann
Ashtu si majat e pemëve që arrijnë lart në qiell për të ndjerë dritën e diellit, neuronet tona shqisore – roli i të cilëve është të mbledhin informacione rreth asaj që po ndodh brenda dhe rreth trupit – rriten zgjatime të gjata dhe të ndërlikuara të njohura si aksonet.
Këto zgjatime përhapen në të gjithë trupin, duke përcjellë ndjesi të ndryshme në përgjigje të stimujve të ndryshëm. Por kush është kopshtari i vazhdueshëm që sigurohet që këto shtesa të mos rriten të egra me kalimin e kohës?
Në hulumtimin e publikuar në Raportet e qelizaveProf. Avraham Yaron dhe ekipi i tij në Departamentin e Shkencave Biomolekulare dhe Neuroshkencës Molekulare në Institutin e Shkencave Weizmann zbuluan një proteinë rregullatore që është përgjegjëse për rregullimin e mbaresave nervore.
Gjetjet e studimit, të cilat hedhin dritë mbi mekanizmat që rregullojnë ndjeshmërinë tonë ndaj dhimbjes, mund të ndihmojnë në hapjen e rrugës drejt zhvillimit të metodave të reja për menaxhimin e dhimbjes kronike.
Trupat qelizore të neuroneve shqisore mbillen krahas shtyllës kurrizore dhe, për të kryer punën e tyre siç duhet, secili prej tyre rrit një akson që ndahet në dy kur krijohet: njëra degë rritet në drejtim të sistemit nervor qendror, ndërsa tjetra shtrihet në pjesë të ndryshme të trupit.
Këto aksone mund të jenë tepër të gjata; më e gjata prej tyre shtrihet nga baza e shtyllës kurrizore deri te gishtat e këmbëve. Kur arrijnë në shtresat e jashtme të lëkurës, ato ndahen edhe më tej në “majë pemësh” të ndërlikuara që monitorojnë nxehtësinë, dhimbjen, prekjen dhe stimujt e tjerë.
Në një studim të vitit 2013, grupi hulumtues i Yaron zbuloi se një nga proteinat rregullatore të skeletit qelizor, e njohur si Kif2a, nevojitet për të krasitur aksonet gjatë zhvillimit të sistemit nervor në embrionet e miut dhe se mungesa e kësaj proteine krijon një tepricë të aksonet në indin embrional të lëkurës.
Në studimin e ri, një ekip i udhëhequr nga studenti hulumtues Swagata Dey ekzaminoi se çfarë ndodh te minjtë e rritur. Studiuesit fillimisht trajtuan një sfidë të madhe: minjtë nuk mund të mbijetojnë pa gjenin që kodon këtë proteinë rregullatore, kështu që shkencëtarët duhej të inxhinieronin gjenetikisht një mi në të cilin gjenit Kif2a heshtin vetëm në neuronet shqisore.
Duke përdorur këta minj të modifikuar gjenetikisht, studiuesit zbuluan se proteina Kif2a vazhdon të veprojë si kopshtar edhe pas lindjes, dhe ata treguan se mungesa e saj çon në rritjen e “barërave të këqija”: Çdo akson prind ndahet në më shumë degë vajzash.
Studiuesit identifikuan një rritje të lehtë në densitetin e aksoneve në lëkurën e minjve njëmuajsh që nuk kishin gjenin kodues Kif2a; pas tre muajsh, situata u përkeqësua.
Shkencëtarët arritën në përfundimin se aktiviteti i proteinës luan një rol të rëndësishëm në neuronet shqisore gjatë gjithë jetës dhe se pasojat e mungesës së proteinës bëhen gjithnjë e më të dukshme me kalimin e moshës.
Por a ndikon mungesa e proteinës në ndjeshmërinë ndaj stimujve dhe dhimbjes? “Në muajin e parë pas lindjes, minjtë nuk zbuluan mbindjeshmëri ndaj stimujve në eksperimentet e ndryshme që ne kryem, pavarësisht rritjes së vogël në densitetin e aksoneve shqisore në lëkurën e tyre,” shpjegon Yaron.
“Sidoqoftë, pas tre muajsh ata shfaqën mbindjeshmëri ndaj dhimbjes dhe nxehtësisë, dhe intensiteti i përgjigjes së tyre ndaj këtyre stimujve u rrit, ashtu si edhe gjatësia e kësaj përgjigjeje, ndërsa ndjeshmëria ndaj prekjes mbeti e pandryshuar.”
Për të shqyrtuar nëse kjo mbindjeshmëri ndaj dhimbjes ishte e lidhur me ndryshimin strukturor në fundet e aksonit, Dey dhe kolegët bashkuan forcat me studiuesit e Universitetit Hebraik të Jerusalemit – Prof. Alexander Binshtok dhe Dr. Omer Barkai, një student hulumtues në laboratorin e tij – i cili zhvilluan një model kompjuterik që imiton marrëdhëniet midis ndryshimeve strukturore dhe aktivitetit nervor.
Modeli sugjeroi që ndryshimet në strukturën e mbaresave të aksonit tek minjtë mutantë mund të shpjegojnë si përgjigjen më intensive ndaj stimujve, ashtu edhe kohën e zgjatur të asaj përgjigje.
Dhimbje tani, lehtësim më vonë
Për të vërtetuar gjetjet e tyre, studiuesit projektuan minj gjenetikisht në të cilët proteina rregullatore mungonte vetëm në ato neurone shqisore që shprehin një receptor të njohur si të përfshirë në ndjesinë e dhimbjes: receptorin për kapsaicinën, i njëjti përbërës që u jep specave djegës nxehtësinë e tyre.
Kur këto neurone u aktivizuan, minjtë shfaqën mbindjeshmëri dhe u sollën në një mënyrë që tregonte një nivel të shtuar të dhimbjes.
Megjithatë, gjetja më befasuese erdhi gjashtë muaj pas lindjes: Megjithëse dendësia e mbaresave të aksonit mbeti e lartë, mbindjeshmëria ndaj dhimbjes u zhduk. “Shumica e studiuesve që konsultuam nuk e kuptonin pse po i ekzaminonim minjtë përsëri pas gjashtë muajsh,” thotë Yaron.
“Megjithatë, në fund, ky ekzaminim i përsëritur zbuloi se, me kalimin e kohës, trupi aktivizon një mekanizëm të zgjuar kompensues, i krijuar për të frenuar mbaresat e tepërta të aksonit në lëkurë duke reduktuar ndjeshmërinë e tyre.”
Për të kuptuar se si funksionon ky mekanizëm kompensues, studiuesit renditën molekulat e ARN-së të dërguar nga neuronet shqisore të minjve në mosha të ndryshme dhe hartuan ndryshimet në nivelet e shprehjes së gjeneve të ndryshme. Ata zbuluan se kur minjtë arritën moshën gjashtë muajsh, pati një rënie në shprehjen e disa proteinave që luajnë rol kyç në përcjelljen e ndjesisë së dhimbjes.
Duke përdorur modelin kompjuterik, ata treguan se këto ndryshime në nivelet e shprehjes janë të mjaftueshme për të kompensuar mbindjeshmërinë e shkaktuar nga teprica e mbaresave të aksonit.
“Edhe pse heshtja e proteinës rregulluese çon në një rritje të ndjeshmërisë ndaj dhimbjes në afat të shkurtër, mund të ndodhë që, falë mekanizmit kompensues, ne mund të fitojmë një ulje të kësaj ndjeshmërie në afat të gjatë,” shpjegon Yaron.
“Ajo që kemi zbuluar është një lloj “terapie ekspozimi”, ku ekspozimi i zgjatur ndaj dhimbjes çon në desensibilizimin ndaj stimulit që shkakton dhimbje. Një kuptim më i mirë i këtij mekanizmi kompensues mund të lehtësojë studimet e ardhshme që synojnë të sjellin lehtësim për njerëzit që vuajnë nga dhimbje kronike.
Gjithashtu morën pjesë në studim Dr. Irena Gokhman, Sapir Suissa dhe Dr. Andrew Kovalenko nga Departamentet e Shkencave Biomolekulare dhe Neuroshkencës Molekulare të Weizmann; Dr. Rebecca Haffner-Krausz nga Departamenti i Burimeve Veterinare të Weizmann; dhe Dr. Noa Wigoda, Dr. Ester Feldmesser dhe Dr. Shifra Ben-Dor nga Departamenti i Faciliteteve Themelore të Shkencave të Jetës së Weizmann-it.
Rreth kësaj dhimbjeje, lajme të kërkimit të gjenetikës dhe neuroshkencës
Autori: Avraham Yaron
Burimi: Instituti i Shkencave Weizmann
Kontaktoni: Avraham Yaron – Instituti i Shkencave Weizmann
Imazhi: Imazhi është kredituar për Neuroscience News
Hulumtimi origjinal: Qasje e hapur.
“Kinesin familjari 2A gates nociception” nga Avraham Yaron et al. Raportet e qelizave
Abstrakt
Kinesin anëtar i familjes 2A portat nociception
Pikat kryesore
- Humbja e Kif2a në neuronet shqisore shkakton hiperinervim dhe hipernociceptim
- Modelimi parashikon që inervimi aberrant është i mjaftueshëm për të rritur ndjeshmërinë
- Mungesa e Kif2a shkakton një përgjigje të vonë transkriptuese homeostatike
- Kjo përgjigje lidhet me zgjidhjen e mbindjeshmërisë ndaj dhimbjes
Përmbledhje
Aksonet nociceptive i nënshtrohen rimodelimit ndërsa inervojnë objektivat e tyre gjatë zhvillimit dhe në përgjigje të fyerjeve mjedisore dhe kushteve patologjike. Si rregullohet morfogjeneza nociceptive?
Këtu, ne tregojmë se destabilizuesi i mikrotubulave, anëtari i familjes së kinesinës 2A (Kif2a) është një rregullator kryesor i strukturave terminale nociceptive dhe ndjeshmërisë ndaj dhimbjes.
Heqja e Kif2a në neuronet shqisore shkakton hiperinervacion dhe mbindjeshmëri ndaj stimujve të dëmshëm tek minjtë e rinj të rritur, ndërsa ndjeshmëria e prekjes dhe proprioceptimi mbeten të paprekura. Modelimi kompjuterik parashikon që rimodelimi strukturor është i mjaftueshëm për të shpjeguar fenotipet.
Për më tepër, mungesa e Kif2a shkakton një përgjigje transkriptuese që përfshin rregullimin e qëndrueshëm të gjeneve të lidhura me dëmtimin dhe rregullimin homeostatik të kanaleve dhe receptorëve shumë specifikë në fazën e vonë.
Efekti i fundit mund të parashikohet të lehtësojë hipereksitueshmërinë e neuroneve nociceptive, pavarësisht nga devijimet morfologjike të vazhdueshme, dhe në të vërtetë lidhet me zgjidhjen e mbindjeshmërisë ndaj dhimbjes.
Në përgjithësi, ne zbulojmë një nyje kontrolli kritik që përcakton strukturën terminale nociceptive, e cila rregullon nociceptimin.