Përmbledhje: Një studim i ri zbulon se si proteina FUS grumbullohet dhe përhapet në demencën frontotemporale (FTD) dhe sklerozën anësore amiotrofike (ALS).
Hulumtimi tregon se proteinat FUS të palosura keq veprojnë si prione, duke përhapur sëmundje brenda trurit dhe duke përkeqësuar neurodegjenerimin. Ky zbulim hap rrugë të reja për strategjitë terapeutike që synojnë përhapjen e agregatit të proteinave.
Faktet kryesore:
- Agregatet e proteinave FUS përhapen si prione, duke kontribuar në neurodegjenerimin në FTD dhe ALS.
- Agregatet FUS të injektuara në minj shkaktuan rënie njohëse dhe deficite të sjelljes.
- Kuptimi i mekanizmave të grumbullimit të FUS mund të çojë në terapi të reja për sëmundjet neurodegjenerative.
Burimi: VIB
Demenca frontotemporale (FTD) dhe skleroza anësore amiotrofike (ALS) janë dy sëmundje neurodegjenerative shkatërruese. Shkencëtarët kanë dyshuar prej kohësh se një proteinë e quajtur FUS mund të luajë një rol, por mekanizmi i saktë mbeti një mister.
Një studim i ri nga laboratori i Prof. Sandrine Da Cruz i publikuar në Neurodegjenerimi molekular zbulon se si sillet proteina FUS në këto sëmundje, e cila është vendimtare për ndërhyrjet e mundshme terapeutike.
Demenca frontotemporale (FTD) është një formë e demencës me fillim të hershëm, që përbën afërsisht 10-20% të rasteve të demencës. Ndryshe nga sëmundja e Alzheimerit, e cila prek kryesisht kujtesën, FTD karakterizohet nga ndryshime në personalitet, sjellje dhe gjuhë për shkak të degjenerimit në lobet frontale dhe të përkohshme të trurit.
Skleroza laterale amiotrofike (ALS), sëmundja më e zakonshme e neuroneve motorike degjenerative tek të rriturit, karakterizohet nga një humbje selektive e neuroneve motorike, duke rezultuar në dobësi progresive të muskujve dhe paralizë, si dhe vështirësi në gëlltitje dhe në të folur.
Pacientët zakonisht i nënshtrohen sëmundjes brenda 2 deri në 5 vjet pas diagnozës. Çdo vit, rreth 100.000 njerëz vdesin nga ALS.
Në të dyja këto sëmundje, një proteinë e quajtur ‘Fused in sarcoma’ (FUS) shkakton probleme. Normalisht, FUS banon kryesisht në bërthamën e qelizës, por në disa pacientë, ai grumbullohet së bashku (agregatohet) në citoplazmë.
Një studim i ri, i udhëhequr nga Prof. Sandrine Da Cruz në Qendrën VIB-KU Leuven për Kërkimin e Trurit dhe Sëmundjeve, zbulon se si këto agregate FUS përhapen dhe sillen, duke kontribuar në neurodegjenerimin.
Përhapja e sëmundjes
Studiuesit injektuan agregate njerëzore FUS të lidhura me sëmundjet në minj të krijuar për të shprehur proteinën njerëzore FUS. Çuditërisht, agregatet vepronin si fara, duke bërë që proteina endogjene FUS e njeriut te minjtë të grumbullohej dhe të përhapej në rajone të tjera të trurit.
“Ky zbulim sugjeron një mekanizëm të ngjashëm me prionin, i cili është një proces ku proteinat palosen gabimisht dhe bëjnë që proteinat e tjera të palosen në mënyrë të ngjashme, duke çuar në përhapjen e sëmundjes brenda një trupi,” thotë Dr. Sonia Vazquez-Sanchez, së pari. autor i studimit.
“Në këtë rast, FUS i palosur gabim grumbullon proteina të shëndetshme FUS ‘të korruptuara’, gjë që çon në një efekt domino të grumbullimit të dëmshëm të FUS në të gjithë trurin.”
Grumbullimi i proteinave FUS përkeqësoi rënien njohëse të varur nga mosha dhe deficitet e sjelljes tek minjtë. Ky proces pasqyron atë që vërehet në FTD dhe ALS njerëzore, ku agregatet e proteinave përhapen dhe kontribuojnë në neurodegjenerimin.
Një tjetër zbulim i rëndësishëm ishte pengesa e specieve ndaj grumbullimit të FUS. Kur fibrilet e njeriut FUS u injektuan te minjtë, të cilët shprehin vetëm FUS të miut, nuk ndodhi grumbullim. Kjo tregon se ndërveprimet specifike midis proteinave njerëzore FUS mund të jenë të nevojshme për grumbullimin dhe përhapjen.
Implikimet dhe drejtimet e ardhshme
Ky hulumtim mbështet hipotezën më të gjerë se shumë sëmundje neurodegjenerative, duke përfshirë Alzheimer dhe Parkinson, mund të përfshijnë mekanizma të ngjashëm me prion ku proteinat e palosura keq përhapen duke nxitur palosje të ngjashme në proteinat normale. Kuptimi i këtyre mekanizmave hap rrugë të reja për strategjitë terapeutike që synojnë ndalimin ose ngadalësimin e përparimit të sëmundjes duke synuar përhapjen e agregateve të proteinave.
Ekipi hulumtues aktualisht po heton specifikat e neurodegjenerimit të shkaktuar nga agregati FUS.
“Identifikimi i përbërësve të saktë të këtyre agregateve dhe rajoneve të trurit më të prekura nga përhapja e tyre do të jetë vendimtare për zhvillimin e ndërhyrjeve terapeutike të ardhshme,” përfundon Prof. Sandrine Da Cruz.
Financimi dhe bashkëpunimet
Përparimi në kërkime është i mundur vetëm përmes bashkëpunimeve në nivel kombëtar dhe ndërkombëtar. Ky hulumtim u krye në bashkëpunim të ngushtë ndërmjet laboratorëve të Prof. Sandrine Da Cruz, Prof. James Shorter (UPenn), Prof. Don Cleveland (UCSD) dhe Prof. Lin Guo (Thomas Jefferson).
Hulumtimi (ekipi) u mbështet nga Fondacioni Kërkimor Flanders (FWO), Shoqata e Distrofisë Muskulare, Fondacioni Recherche Alzheimer – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), Target ALS, ALSA dhe Qendra Robert Packard për Kërkimet e ALS në Johns Hopkins .
Rreth këtij lajmi të kërkimit të neurologjisë dhe gjenetikës
Autori: Indi Jane Wise
Burimi: VIB
Kontaktoni: India Jane Wise – VIB
Imazhi: Imazhi është kredituar për Neuroscience News
Hulumtimi origjinal: Qasje e hapur.
“Përparimi i sëmundjes i ngjashëm me demencën frontotemporale i shkaktuar nga grumbullimi i farës dhe përhapja e FUS” nga Sandrine Da Cruz et al. Neurodegjenerimi molekular
Abstrakt
Progresioni i sëmundjes frontotemporale të ngjashme me demencën e shkaktuar nga grumbullimi i farës dhe përhapja e FUS
Proteinat lidhëse të ARN-së janë shfaqur si lojtarë qendrorë në mekanizmat e shumë sëmundjeve neurodegjenerative. Në veçanti, një proteinopati e sarkoma e bashkuar (FUS) është e pranishme në disa raste të sklerozës laterale amiotrofike familjare (ALS) dhe rreth 10% të degjenerimit lobar sporadik Frontotemporal (FTLD).
Këtu konstatojmë se injeksioni fokal i fibrileve FUS të njeriut të sonikuar në trurin e minjve në të cilin FUS mutant i lidhur me ALS ose FUS i njeriut të tipit të egër zëvendëson FUS endogjen të miut është i mjaftueshëm për të nxitur lokalizimin e gabuar të citoplazmës fokale dhe grumbullimin e FUS mutant dhe të tipit të egër, i cili me kalimin e kohës përhapet në rajonet distale të trurit.
Grumbullimi FUS i induktuar nga fibrili FUS i njeriut në trurin e miut të minjve të humanizuar FUS përshpejtohet nga një mutant FUS që shkakton ALS në krahasim me FUS të njeriut të tipit të egër.
Injektimi i fibrileve FUS të njeriut të sonikuar nuk shkakton grumbullimin e FUS dhe përhapjen e mëvonshme pas injektimit në trurin naiv të miut që përmban vetëm FUS të miut, duke treguar një pengesë të specieve ndaj grumbullimit të FUS të njeriut dhe përhapjes së tij si prion.
Agregatet FUS njerëzore të induktuara nga fibrilet përmbledhin tiparet patologjike të FTLD duke përfshirë rritjen e pazgjidhshmërisë së detergjentit të FUS dhe TAF15 dhe depozitat citoplazmike të FUS të ngjashme me amiloidin që grumbullojnë ubiquitin dhe p62, por jo TDP-43.
Së fundi, injektimi i fibrileve FUS të sonikuara tregohet se përkeqëson deficitet njohëse dhe të sjelljes të varura nga mosha nga shprehja mutant e njeriut FUS. Kështu, grumbullimi fokal i farës së FUS dhe përhapja e mëtejshme përmes përhapjes së ngjashme me prion shkakton progresion të sëmundjes FUS-proteinopati dhe FTLD-si.