Studimi i minjve tregon se shtimi i përbërjes së sapoidentifikuar e bën naloksonin më të fuqishëm dhe më të qëndrueshëm

Epidemia e vazhdueshme e opioideve në SHBA vret dhjetëra mijëra njerëz çdo vit. Naloxone, i shitur me emrin e markës Narcan, ka shpëtuar jetë të panumërta duke anuluar mbidozat e opioideve. Por opioidet e reja dhe më të fuqishme vazhdojnë të shfaqen, dhe reaguesit e parë po e kanë gjithnjë e më të vështirë të ringjallin njerëzit që mbidozojnë.

Tani, studiuesit kanë gjetur një qasje që mund të zgjasë fuqinë shpëtimtare të naloksonit, edhe përballë opioideve gjithnjë e më të rrezikshme. Një ekip studiuesish nga Shkolla e Mjekësisë e Universitetit të Uashingtonit në St. simptomat. Studimi është publikuar më 3 korrik në Natyra.

“Naloxone është një shpëtimtar, por nuk është një ilaç i mrekullueshëm; ai ka kufizime,” tha bashkëautorja e lartë Susruta Majumdar, Ph.D., një profesore e anesteziologjisë në Universitetin e Uashingtonit.

“Shumë njerëz që mbidozojnë opioidet kanë nevojë për më shumë se një dozë naloksoni përpara se të jenë jashtë rrezikut. Ky studim është një dëshmi e konceptit që ne mund ta bëjmë naloksonin të funksionojë më mirë – të zgjasë më shumë dhe të jetë më i fuqishëm – duke e dhënë atë në kombinim me një molekulë që ndikon në përgjigjet e receptorit opioid.”

Opioidet si oksikodoni dhe fentanili funksionojnë duke rrëshqitur brenda një xhepi në receptorin e opioidit, i cili gjendet kryesisht në neuronet në tru. Prania e opioideve aktivizon receptorin, duke shkaktuar një kaskadë ngjarjesh molekulare që ndryshojnë përkohësisht mënyrën se si funksionon truri: duke reduktuar perceptimin e dhimbjes, duke nxitur një ndjenjë euforie dhe duke ngadalësuar frymëmarrjen. Është kjo shtypje e frymëmarrjes që i bën opioidet kaq vdekjeprurëse.

Përbërja molekulare e përshkruar në punim është një i ashtuquajtur modulator alosterik negativ (NAM) i receptorit opioid. Modulatorët alosterikë janë një fushë e nxehtë e kërkimit në farmakologji, sepse ato ofrojnë një mënyrë për të ndikuar në mënyrën se si trupi reagon ndaj barnave duke rregulluar mirë aktivitetin e receptorëve të barnave dhe jo të vetë ilaçeve. Bashkëautori Vipin Rangari, Ph.D., një student postdoktoral në laboratorin Majumdar, bëri eksperimentet për të karakterizuar kimikisht përbërjen.

Naloksoni është një opioid, por ndryshe nga opioidet e tjera, prania e tij në xhepin lidhës nuk e aktivizon receptorin. Kjo veçori unike i jep naloksonit fuqinë për të rikthyer mbidozat duke zhvendosur opioidet problematike nga xhepi, duke çaktivizuar kështu receptorin opioid.

Problemi është se naloksoni mbaron përpara se opioidet e tjera të kalojnë. Për shembull, naloksoni funksionon për rreth dy orë, ndërsa fentanili mund të qëndrojë në qarkullimin e gjakut për tetë orë. Sapo naloksoni të bjerë nga xhepi lidhës, çdo molekulë e fentanilit që është ende në qarkullim mund të rilidhet dhe të riaktivizojë receptorin, duke bërë që simptomat e mbidozës të kthehen.

Ekipi hulumtues, i udhëhequr nga bashkë-autorët e lartë Majumdar; Brian K. Kobilka, Ph.D., profesor i fiziologjisë molekulare dhe qelizore në Universitetin Stanford; dhe Jay P. McLaughlin, Ph.D., profesor i farmakodinamikës në Universitetin e Floridës, u përpoqën të gjenin NAM që forcojnë naloksonin duke e ndihmuar atë të qëndrojë më gjatë në xhepin lidhës dhe të shtypë aktivizimin e receptorit opioid në mënyrë më efektive.

Për ta bërë këtë, ata ekzaminuan një bibliotekë prej 4.5 miliardë molekulash në laborator në kërkim të molekulave që lidhen me receptorin e opioidit me naloksonin tashmë të futur në xhepin e receptorit. Komponimet që përfaqësojnë disa familje molekulare kaluan ekranin fillestar, me një nga përbërësit më premtues të quajtur 368.

Eksperimentet e mëtejshme në qeliza zbuluan se, në prani të përbërjes 368, naloksoni ishte 7.6 herë më efektiv në frenimin e aktivizimit të receptorit opioid, pjesërisht sepse naloksoni qëndroi në xhepin lidhës të paktën 10 herë më gjatë.

“Përbërja në vetvete nuk lidhet mirë pa nalokson,” tha Evan O’Brien, Ph.D., autori kryesor i studimit dhe një studiues postdoktoral në laboratorin e Kobilka në Stanford. “Ne mendojmë se naloksoni duhet të lidhet së pari, dhe më pas përbërësi 368 mund të hyjë dhe ta mbyllë atë në vend.”

Edhe më mirë, përbërësi 368 përmirësoi aftësinë e naloksonit për të luftuar mbidozat e opioideve tek minjtë dhe i mundësoi naloksonit të kthejë efektet e fentanilit dhe morfinës në 1/10 e dozave të zakonshme.

Megjithatë, njerëzit që mbidozojnë opioidet dhe ringjallen me nalokson mund të përjetojnë simptoma të tërheqjes si dhimbje, të dridhura, të vjella dhe nervozizëm. Në këtë studim, ndërsa shtimi i përbërjes 368 rriti fuqinë e naloksonit, ai nuk përkeqësoi simptomat e tërheqjes së minjve.

“Ne kemi një rrugë të gjatë për të bërë, por këto rezultate janë vërtet emocionuese,” tha McLaughlin. “Tërheqja e opioideve ka të ngjarë të mos ju vrasë, por ato janë aq të rënda saqë përdoruesit shpesh rifillojnë marrjen e opioideve brenda një ose dy ditësh për të ndaluar simptomat. Ideja që ne mund t’i shpëtojmë pacientët nga mbidoza me tërheqje të reduktuar mund të ndihmojë shumë njerëzit.”

Komponimi 368 është vetëm një nga disa molekulat që tregojnë potencial si NAM të receptorit opioid. Studiuesit kanë paraqitur një patentë për NAM-të dhe po punojnë për ngushtimin dhe karakterizimin e kandidatëve më premtues. Majumdar vlerëson se do të kalojnë 10 deri në 15 vjet përpara se një NAM që përmirëson naloksonin të dalë në treg.

“Zhvillimi i një droge të re është një proces shumë i gjatë, dhe ndërkohë opioidet e reja sintetike do të vazhdojnë të vijnë dhe të bëhen gjithnjë e më të fuqishëm, që do të thotë gjithnjë e më vdekjeprurëse,” tha Majumdar. “Shpresa jonë është që duke zhvilluar një NAM, ne mund të ruajmë fuqinë e naloksonit për të shërbyer si një antidot, pavarësisht se çfarë lloj opioidësh do të shfaqen në të ardhmen.”