Përmbledhje: Rregullimi i proteinave të melanokortinës në tru rrit efektivitetin e diabetit GLP-1 dhe ilaçeve për humbje peshe. Duke frenuar MC3R ose duke aktivizuar MC4R, minjtë treguan ndjeshmëri të shtuar ndaj këtyre barnave, duke çuar në humbje më të konsiderueshme të peshës dhe ulje të ushqyerjes pa efekte anësore shtesë.
Ky zbulim mund të përmirësojë rezultatet e trajtimit për pacientët që përdorin barna GLP-1. Nevojiten kërkime të mëtejshme dhe prova klinike për të konfirmuar këto gjetje te njerëzit.
Faktet kryesore:
- Proteinat e melanokortinës: MC3R dhe MC4R rregullojnë sjelljen e të ushqyerit dhe ekuilibrin e energjisë.
- Ndjeshmëria e shtuar ndaj drogës: Rregullimi i këtyre proteinave rrit efikasitetin e barit GLP-1 deri në pesëfish.
- Aplikimi i mundshëm njerëzor: Rezultatet tek minjtë mund të përkthehen në trajtime të përmirësuara për diabetin dhe obezitetin tek njerëzit.
Burimi: Universiteti i Miçiganit
Një rrjet proteinash që gjenden në sistemin nervor qendror mund të shfrytëzohet për të rritur efektivitetin dhe për të zvogëluar efektet anësore të ilaçeve të njohura për diabetin dhe humbjen e peshës, sipas një studimi të ri nga Universiteti i Miçiganit.
Studimi, i publikuar sot në Journal of Clinical Investigationi fokusuar në dy proteina të quajtura melanokortina 3 dhe melanokortina 4 që gjenden kryesisht në sipërfaqen e neuroneve në tru që luajnë një rol qendror në rregullimin e sjelljes së të ushqyerit dhe ruajtjen e ekuilibrit energjetik të trupit.
Melanokortina 3 dhe melanokortina 4 ndikojnë në gjithçka, nga ndjesia e rezervave afatgjata të energjisë deri te përpunimi i sinjaleve nga zorrët në lidhje me plotësinë afatshkurtër ose ngopjen, tha fiziologu i UM Roger Cone, i cili drejtoi studimin.
Klasa e barnave të njohura si agonistët GLP-1, e cila përfshin semaglutide (p.sh., Ozempic) dhe tirzepatide (p.sh., Mounjaro), kanë marrë vëmendje të konsiderueshme kohët e fundit për efektivitetin e tyre në trajtimin jo vetëm të diabetit të tipit 2, por edhe obezitetit, sëmundjeve të zemrës dhe. varësisë potenciale. Ato funksionojnë duke imituar një hormon natyral që zorra prodhon kur është plot, duke nxitur trurin të reduktojë sjelljen e të ushqyerit.
“Pra, pyetja e qartë për ne ishte: Si funksionojnë këto barna GLP-1, të cilat funksionojnë duke manipuluar sinjalet e ngopjes, kur ne kryejmë sistemin e melanokortinës?” tha Cone, profesor i fiziologjisë molekulare dhe integruese në Shkollën Mjekësore UM dhe drejtor i Institutit të Shkencave të Jetës UM ku ndodhet laboratori i tij.
Duke punuar në modelet e miut, Cone dhe kolegët e tij testuan efektet e disa hormoneve që reduktojnë marrjen e ushqimit. Ata krahasuan rezultatet tek minjtë normalë me minjtë të cilëve u mungonte gjenetikisht proteina MC3R, te minjtë të cilëve iu dhanë kimikate për të bllokuar aktivitetin e MC3R dhe te minjtë të cilëve iu dha një ilaç për të rritur aktivitetin e MC4R. (Për shkak se MC3R është një rregullator natyral negativ i MC4R, që do të thotë se zvogëlon aktivitetin e MC4R, bllokimi i MC3R dhe rritja e aktivitetit MC4R ka efekte të ngjashme.)
Në të gjitha rastet, Naima Dahir, autorja e parë e studimit dhe një studiuese postdoktorale në laboratorin e Cone, dhe kolegët zbuluan se rregullimi i sistemit të melanokortinës – qoftë duke frenuar MC3R ose duke rritur aktivitetin MC4R – i bëri minjtë më të ndjeshëm ndaj ilaçeve GLP-1 dhe hormone të tjera që ndikojnë në sjelljen e të ushqyerit.
Minjtë që iu dha një ilaç GLP-1 në kombinim me një agonist MC4R ose antagonist MC3R treguan deri në pesë herë më shumë humbje peshe dhe ushqim të reduktuar sesa minjtë që merrnin vetëm ilaçet GLP-1.
“Ne zbuluam se aktivizimi i sistemit qendror të melanokortinës i mbindjeshmërinë kafshët ndaj efekteve jo vetëm të GLP-1, por ndaj çdo hormoni kundër të ushqyerit që testuam”, tha Cone.
Studiuesit matën gjithashtu aktivitetin në pjesë të trurit që mendohet se shkaktojnë nauze në përgjigje të ilaçeve GLP-1 dhe nuk vërejtën asnjë aktivizim të shtuar kur ilaçet GLP-1 kombinoheshin me ndryshime në sistemin e melanokortinës. Në të kundërt, përgatitja e neuroneve të melanokortinës rriti ndjeshëm aktivizimin e drogës GLP-1 të neuroneve në qendrat e ushqyerjes hipotalamike në tru.
Gjetjet tregojnë se çiftimi i barnave ekzistuese GLP-1 me një agonist MC4R mund të rrisë ndjeshmërinë ndaj efekteve të dëshiruara të barnave deri në pesëfish, pa rritur efektet anësore të padëshiruara.
Në fund të fundit, kjo qasje mund t’u mundësojë pacientëve që janë të ndjeshëm ndaj efekteve anësore të marrin një dozë më të ulët, ose mund të përmirësojë rezultatet në pacientët që nuk i janë përgjigjur dozave ekzistuese të barit. Nevojiten zhvillim të mëtejshëm të barnave dhe testime klinike përpara se kjo të ndodhë.
Ndërsa ky hulumtim është kryer vetëm në modelet e miut, Cone është optimist se rezultatet do të përkthehen mirë tek njerëzit.
“Sistemi i melanokortinës është shumë i ruajtur te njerëzit,” tha ai. “Gjithçka që kemi vëzhguar te miu gjatë dekadave të fundit duke studiuar këto proteina është gjetur edhe te njerëzit, kështu që dyshoj se këto rezultate do të ishin gjithashtu të përkthyeshme për pacientët.”
Ky hulumtim u financua nga Instituti Kombëtar i Shëndetit dhe Terapeutikës së Guximit.
Autorët e studimit janë: Naima Dahir, Yijun Gui, Yanan Wu, Alix Rouault, Savannah Williams, Luis Gimenez, Stephen Joy, Anna K. Mapp dhe Roger Cone, Universiteti i Miçiganit; Patrick Sweeney, Universiteti i Illinois; dhe Tomi Sawyer, Terapeutikë e guximit.
Rreth këtij lajmi të kërkimit neurofarmakologjik
Autori: Morgan Sherburne
Burimi: Universiteti i Miçiganit
Kontaktoni: Morgan Sherburne – Universiteti i Miçiganit
Imazhi: Imazhi është kredituar për Neuroscience News
Hulumtimi origjinal: Qasje e hapur.
“Aktivizimi i nënpragut të sistemit të melanokortinës shkakton sensibilizimin e përgjithësuar ndaj agjentëve anorektikë te minjtë” nga Roger Cone et al. JCI
Abstrakt
Aktivizimi i nënpragut të sistemit të melanokortinës shkakton sensibilizimin e përgjithësuar ndaj agjentëve anorektikë te minjtë
Receptori melanokortin-3 (MC3R) rregullon lirimin e GABA nga terminalet nervore të lidhura me proteinën agouti (AgRP) dhe kështu shtyp tonikisht qarqe të shumta të përfshira në sjelljen e ushqyerjes dhe homeostazën e energjisë.
Këtu, ne shqyrtuam rolin e MC3R dhe sistemit të melanokortinës në rregullimin e përgjigjes ndaj agjentëve të ndryshëm anoreksigjenë.
Heqja gjenetike ose frenimi farmakologjik i MC3R, ose doza nënprag të një agonisti MC4R, përmirësoi reagimin ndaj dozës ndaj agonistëve të peptidit 1 (GLP1) të ngjashëm me glukagonin, siç përcaktohet nga frenimi i marrjes së ushqimit dhe humbjes së peshës.
Një përgjigje anorektike e zgjeruar ndaj faktorëve të ngopjes akute, peptidit YY (PYY3-36) dhe kolecistokininës (CCK) dhe faktorit adipostatik afatgjatë leptin, tregoi se rritja e ndjeshmërisë ndaj agjentëve anorektikë ishte një rezultat i përgjithësuar i antagonizmit MC3R.
Ne vëzhguam aktivizim të zgjeruar neuronal në bërthamat e shumta hipotalamike duke përdorur Fos IHC pas dozës së ulët të liraglutide në minjtë MC3R-KO (Mc3r–/–), duke mbështetur hipotezën se MC3R është një rregullator negativ i qarqeve që kontrollojnë aspekte të shumta të sjelljes së ushqyerjes.
Përgjigja anorektike e zgjeruar në Mc3r–/– minjtë pas administrimit të analogëve GLP1 ishin gjithashtu të pavarur nga efektet e inkretinës dhe keqtrajtimi i shkaktuar nga analogët e receptorit GLP1 (GLP1R), duke sugjeruar që antagonistët MC3R ose agonistët MC4R mund të kenë vlerë në rritjen e gamës së dozës-përgjigje të terapisë së obezitetit.