Përmbledhje: Një studim i ri zbulon se si variantet gjenetike në gjenin SCN2A ndikojnë në ashpërsinë dhe llojin e dëmtimeve neurologjike, duke përfshirë epilepsinë dhe autizmin. Ky studim analizoi funksionin e kanaleve të natriumit të prekur nga mutacionet SCN2A, duke zbuluar një spektër efektesh nga hiperaktiviteti në pasivitet.
Gjetjet tregojnë se lloji i aktivitetit të kanalit lidhet me moshën e fillimit të konvulsioneve dhe ashpërsinë e përgjithshme të dëmtimeve të lidhura. Ky hulumtim hap rrugën për prova klinike më të synuara dhe trajtime të personalizuara për pacientët me kushte të lidhura me SCN2A.
Faktet kryesore:
- Spektri i aktivitetit të kanalit: Variantet e SCN2A mund të shkaktojnë hiperaktivitet të kanaleve të natriumit, duke çuar në kriza në javën e parë të jetës, ose plotësisht joaktive, të shoqëruara zakonisht me çrregullime neurozhvillimore pa konvulsione.
- Korrelacioni me ashpërsinë e sëmundjes: Ashpërsia e dëmtimeve neurologjike lidhet drejtpërdrejt me llojin e aktivitetit të kanalit, me dëmtime më të rënda të lidhura me fillimin e hershëm të konvulsioneve dhe kanalet hiperaktive.
- Ndikimi në provat klinike: Ky studim thekson nevojën për mjekësi precize në trajtimin e çrregullimeve të lidhura me SCN2A, duke sugjeruar që trajtimet duhet të përshtaten me aktivitetin specifik të kanalit për të shmangur dëmtimin e mundshëm.
Burimi: Universiteti Veriperëndimor
Një ndryshim ose variant gjenetik në një gjen të quajtur SCN2A është një shkak i njohur i krizave infantile, çrregullimeve të spektrit të autizmit dhe paaftësisë intelektuale, si dhe një gamë të gjerë dëmtimesh të tjera mesatare deri në të thella në lëvizshmëri, komunikim, ushqim dhe shikim.
Ashpërsia e këtyre çrregullimeve mund të ndryshojë shumë nga personi në person, por pak dihet se çfarë po ndodh në nivelin e proteinës SCN2A për të shkaktuar këto dallime.
Një studim i ri i Mjekësisë Northwestern ndihmon në shpjegimin se si ndryshimet në gjenin SCN2A ndikojnë nëse një fëmijë do të zhvillojë ose jo autizëm ose epilepsi, moshën në të cilën fillojnë krizat për ata me epilepsi dhe ashpërsinë e dëmtimeve të tjera të fëmijës.
Studimi u publikua më 24 prill në Trurinjë revistë kryesore e neurologjisë.
Këto gjetje do të ndihmojnë në identifikimin më të mirë të pacientëve që janë më të përshtatshëm për provat klinike të terapive të reja precize, duke përfshirë ato që synojnë vetë gjenin SCN2A.
Duke analizuar kanalet e natriumit
Studimi përfaqëson një bashkëpunim midis një laboratori akademik në Northwestern dhe Fondacionit FamilieSCN2A, një grup i udhëhequr nga prindërit për mbrojtjen e sëmundjeve të rralla.
Studimi i gatishmërisë së provave klinike SCN2A (SCN2A-CTRS) rekrutoi 81 familje nga e gjithë bota dhe mblodhi të dhëna dhe informacione të detajuara klinike për të identifikuar variantet e tyre SCN2A. Mosha mesatare ishte 5.4 vjeç. Pjesëmarrësi i moshës më të re ishte 1 muajsh dhe më i madhi 29 vjeç.
Ekipi Northwestern analizoi gjerësisht efektet funksionale të secilit variant SCN2A në kanalet e natriumit – porta të vogla në membranat e qelizave nervore që kontrollojnë rrjedhën e joneve të natriumit në qelizë dhe ndihmojnë neuronet në tru të ndezin siç duhet. Variantet në gjenin SCN2A ndryshojnë mënyrën se si funksionon kanali i natriumit.
Në varësi të variantit individual, kanali mund të jetë hiperaktiv (jonet e natriumit rrjedhin më lirshëm) ose plotësisht joaktiv (kanali nuk funksionon fare). Ka variante që e bëjnë kanalin të funksionojë në mënyra që janë më komplekse.
Studimi zbuloi një spektër efektesh të varianteve SCN2A në funksionin e kanalit të natriumit nga kanalet hiperaktive në kanalet plotësisht joaktive. Më e rëndësishmja, gjendja klinike e fëmijës ndryshonte me ndikimin funksional në kanal. Kanalet hiperaktive u shoqëruan përgjithësisht me fillimin e konvulsioneve në javën e parë të jetës.
Funksioni më i dëmtuar i kanalit ishte më i zakonshëm kur mosha e fillimit të konvulsioneve ishte më e vjetër. Në fakt, pothuajse të gjithë ata pa konvulsione kishin kanale natriumi plotësisht joaktive.
Ashpërsia e veçorive të tjera të lidhura me sëmundjen ndoqi gjithashtu këtë gradient me ata me dëmtime më të rënda (të paaftë për të ecur, për të komunikuar, për të ngrënë, për të përdorur duart), që kishin moshën më të re në fillimin e konvulsioneve dhe kanale hiperaktive.
Me rritjen e moshës në fillimin e krizave dhe kanalet u bënë më pak aktive, dëmtimet e rënda neurologjike tek fëmija prireshin të ishin më pak të rënda.
“Ne e dinim më parë se ndryshimet gjenetike në gjenin SCN2A ishin të lidhura me krizat që fillonin që në periudhën e të porsalindurit dhe deri në vitet e para të jetës,” tha autori bashkëkorrespondues Dr. Alfred George, kryetar i farmakologjisë në Universitetin Northwestern Feinberg. Shkolla e Mjekësisë. “Ne kishim një kuptim tepër të thjeshtëzuar të këtyre shoqatave.
“Studimi ynë i ri sqaron lidhjen midis pasojave funksionale të mutacioneve SCN2A, fenotipit primar (autizmi kundrejt epilepsisë dhe moshës në fillimin e konvulsioneve te ata me epilepsi) dhe ashpërsisë së përgjithshme të dëmtimeve të fëmijës (lëvizshmëria, etj.).
Gjetjet sfidojnë të kuptuarit mbizotërues
Ekziston një kuptim i përhapur midis shkencëtarëve se krizat e hershme lidhen vetëm me kanalet hiperaktive të natriumit dhe kanalet joaktive ose joaktive lidhen me autizmin, tha George.
Megjithatë, është më e ndërlikuar dhe fëmijët me fillim të hershëm – në tre muajt e parë, por pas periudhës së menjëhershme të të porsalindurit – nuk kanë kanale hiperaktive.
“Kjo është e rëndësishme sepse ilaçet e reja me saktësi që janë më të përshtatshmet për variantet hiperaktive SCN2A mund të jenë të dëmshme për ata me variante joaktive ose joaktive,” tha George.
“Mbështetja vetëm në moshën e fillimit të konvulsioneve si kriter për regjistrimin e provave klinike rrezikon përfshirjen e pacientëve të papërshtatshëm.”
Dr. Anne Berg, profesore ndihmëse e neurologjisë në Feinberg, hetues kryesor i SCN2A-CTRS dhe autori përkatës i studimit, theksoi se, “në epokën e mjekësisë së saktë për sëmundjet e rralla gjenetike, ky bashkëpunim midis një themeli familjar dhe një themeli të madh Projekti i financuar nga NIH është një shembull i partneriteteve të reja që nevojiten dhe po zhvillohen gjithnjë e më shumë për të dhënë përgjigje të shpejta për pyetjet kritike dhe për të hedhur themelet për zhvillimin e suksesshëm të barnave për çrregullime të rënda neurozhvillimore siç janë ato që lidhen me SCN2A.
CTRS u drejtua nga palët e interesuara të komunitetit të pacientëve dhe përfaqëson pikërisht llojin e përpjekjeve të inkurajuara nga programi i fundit i Udhëzimeve për Zhvillimin e Barnave të Përqendruara te Pacientët i Administratës së Ushqimit dhe Barnave të SHBA-së, i cili në vetvete ishte në përgjigje të një mandati nga Akti i kurave të shekullit të 21-të, tha Berg. .
Christopher Thompson, asistent profesor i farmakologjisë në Feinberg, është bashkëautori i parë i studimit.
Në lidhje me këtë lajme të kërkimit të gjenetikës dhe neurologjisë
Autori: Kristin Samuelson
Burimi: Universiteti Veriperëndimor
Kontaktoni: Kristin Samuelson – Universiteti Northwestern
Imazhi: Imazhi është kredituar për Neuroscience News
Hulumtimi origjinal: Qasje e hapur.
“Spektri i zgjeruar i fenotipit klinik lidhet me funksionin e variantit në çrregullimet e lidhura me SCN2A” nga Alfred George et al. Truri
Abstrakt
Spektri i zgjeruar i fenotipit klinik lidhet me funksionin variant në çrregullimet e lidhura me SCN2A
SCN2A-çrregullime të lidhura dytësore me funksionin e ndryshuar në kanalin e natriumit të lidhur me tension NaV1.2 janë të rralla me shprehje klinikisht heterogjene që përfshijnë epilepsinë, autizmin dhe dëmtime të shumta të rënda deri të thella dhe kushte të tjera.
Për të avancuar të kuptuarit e fenotipeve klinike dhe lidhjen e tyre me funksionin e kanalit, 81 pacientë (36, 44% femra, mosha mesatare 5.4 vjeç) me 69 unike SCN2A variantet u fenotipizuan sistematikisht dhe Na e tyreV1.2 funksioni i kanalit është vlerësuar sistematikisht. Pjesëmarrësit u rekrutuan përmes Fondacionit FamileSCN2A.
Fenotipi primar (epilepsia e fillimit neonatal, N=27; fillimi tek foshnjat, N=18; dhe fillimi i mëvonshëm N=24; dhe autizmi pa konvulsione, (N=12) ishte i lidhur fort me një indeks të ashpërsisë pa konvulsione (p= 0.002), i cili bazohej në praninë e dëmtimeve të rënda në motorin bruto, motorik fine, aftësitë e komunikimit, varësinë e tubit gastrostomik dhe diagnostikimin e dëmtimit të shikimit kortikal dhe skoliozës.
Ashpërsia e pakrizave ishte më e madhe në grupin me fillimin neonatal dhe më pak në grupin e autizmit (p=0.002). Fëmijët me indekset e ashpërsisë më të ulët ishin ende të dëmtuar rëndë, siç reflektohet nga një rezultat mesatar i përbërë i sjelljes adaptive të Vineland prej 49.5 (> 3 SD nën mesataren e referuar në normë të testit).
Spazmat epileptike ishin dukshëm më të zakonshme në fillimin e foshnjave (67%) sesa në epilepsinë neonatale (22%) ose me fillimin e mëvonshëm (29%) (p=0.007). Fenotipi primar gjithashtu lidhet fort me funksionin e variantit (p<0.0001); fitimi i funksionit dhe variantet e funksionit të përzier mbizotëronin në epilepsinë me fillimin neonatal, duke kaluar në humbje të moderuar të funksionit në epilepsinë me fillimin e foshnjave dhe humbje të rënda dhe të plota të funksionit në grupet e epilepsisë dhe autizmit me fillimin e mëvonshëm.
Analiza e grupit eksplorues identifikoi pesë grupe që përfaqësojnë (1) kryesisht epilepsi të fillimit të mëvonshëm me humbje të moderuar të varianteve të funksionit dhe indekse të ashpërsisë së ulët, (2) kryesisht epilepsi me fillimin e foshnjave me humbje të moderuar të varianteve të funksionit, por indekse me ashpërsi më të lartë, (3) vonë- fillimi dhe autizmi vetëm me indekset e ashpërsisë më të ulët (kryesisht 0) dhe variantet e humbjes së rëndë/të plotë të funksionit.
Dy grupe ekskluzivisht neonatale u dalluan nga njëra-tjetra kryesisht në rezultatet e ashpërsisë pa konvulsione dhe së dyti në funksionin variant.
Lidhja midis fenotipit primar dhe funksionit variant thekson rolin e faktorëve të zhvillimit në shprehjen klinike diferenciale të SCN2A variantet bazuar në efektet e tyre në NaVFunksioni 1.2 kanal. Ashpërsia e moskonvulsionit të SCN2A Çrregullimet varen nga një kombinim i moshës në fillimin e konvulsioneve (fenotipi primar) dhe funksioni variant.
Si terapi precize për SCN2A– Çrregullimet e lidhura avancojnë drejt sprovave klinike, njohja e marrëdhënies midis funksionit të variantit dhe shprehjes së sëmundjes klinike do të jetë e vlefshme për identifikimin e pacientëve të përshtatshëm për këto prova dhe në përzgjedhjen e rezultateve klinike efikase.