Përmbledhje: Studiuesit zbuluan një trajtim premtues për sklerozën e shumëfishtë (MS) duke përdorur një frenues të ri të funksionit të proteinave, ESI1, i cili në mënyrë efektive rigjeneron mielinën – një shtresë mbrojtëse thelbësore në qelizat nervore që përkeqësohet në MS. Studimi tregon se ESI1 riaktivizon kapacitetin e trurit për të prodhuar mielinë, duke kapërcyer barrierat tradicionale që kanë penguar rigjenerimin e mielinës.
Kjo qasje novatore u testua me sukses në modelet e minjve dhe qelizave të trurit të njeriut në laborator, duke sugjeruar potencialin për prova klinike njerëzore. Duke riprogramuar qelizat përgjegjëse për prodhimin e mielinës, trajtimi mund të revolucionarizojë kujdesin për MS dhe sëmundje të ngjashme neurodegjenerative, duke u shtrirë potencialisht në rikuperimin nga dëmtimet e trurit dhe shtyllës kurrizore.
Faktet kryesore:
- Mekanizmi i trajtimit: ESI1 synon dhe modulon heshtjen e gjeneve në oligodendrocite (qelizat që prodhojnë mielin), duke rritur prodhimin e komponentëve thelbësorë për rigjenerimin e mielinës.
- Suksesi paraklinik: ESI1 demonstroi efektivitet të rëndësishëm në modelet e miut të MS dhe plakjes, si dhe në qelizat e trurit të njeriut të rritur në laborator, duke rritur prodhimin e mbështjellësit të mielinës dhe duke përmirësuar funksionet neurologjike.
- Potenciali i së ardhmes: Gjetjet mund të çojnë në trajtime të reja jo vetëm për MS, por edhe për çrregullime dhe lëndime të tjera të lidhura me mielinën. Hulumtimi i mëtejshëm do të eksplorojë kushtet optimale për aplikimin klinik dhe zhvillimin e mundshëm të trajtimeve edhe më efektive.
Burimi: Spitali i Fëmijëve në Cincinnati
Kur u trajtuan me një frenues të ri të funksionit të proteinave të quajtur ESI1, minjtë që imitojnë simptomat e sklerozës së shumëfishtë (MS) dhe qelizat e trurit të njeriut të përgatitura në laborator demonstruan aftësinë për të rigjeneruar veshjet vitale të mielinës që mbrojnë funksionin e shëndetshëm të aksonit.
Ky zbulim, i botuar më 2 maj 2024, në Qelizëduket se kapërcen vështirësitë që kanë frustruar prej kohësh përpjekjet e mëparshme për të rikthyer një formë të dëmtimit nervor që ua grabit kontrollin motorik njerëzve me MS dhe gradualisht zbeh funksionet njohëse për shumë njerëz ndërsa plaken.
“Aktualisht, nuk ka terapi efektive për të rikthyer dëmtimin e mielinës në sëmundjet shkatërrimtare demielinizuese si MS,” thotë autori përkatës Q. Richard Lu, PhD, një ekspert i lartë i kërkimit të trurit në Cincinnati Children’s.
“Këto gjetje janë të rëndësishme pasi ato ofrojnë rrugë të reja për trajtim që potencialisht e zhvendosin fokusin terapeutik nga vetëm menaxhimi i simptomave në promovimin aktiv të riparimit dhe rigjenerimit të mielinës.”
Promovimi i shërimit duke pastruar një pengesë
Një pasqyrë kritike që nxori gjetjet e reja ishte vëzhgimi se rajonet e trurit të dëmtuara nga MS ende zotëronin një lloj qelize të nevojshme për të riparuar dëmtimin e mielinës, por sëmundja aktivizon lloje të tjera qelizash dhe sinjale që kombinojnë forcat për të heshtur funksionin e riparimit.
Këto qeliza të dobishme në tru, të quajtura oligodendrocite, janë përgjegjëse për prodhimin e mbështjellësve të mielinës që mbështillen rreth pjesëve të qelizave nervore të ngjashme me kabllo të quajtura aksonë, njësoj si izolimi plastik rreth një teli.
Kur mielina mbrojtëse dëmtohet, qoftë nga sëmundja apo nga dëmtimi i moshës, sinjalizimi nervor ndërpritet. Në varësi të vendit ku çojnë nervat e dëmtuar, ndërprerjet mund të ndikojnë në lëvizjen, shikimin, të menduarit etj.
Në thelb, ekipi hulumtues gjeti një mënyrë për të heshtur procesin e riparimit të heshtur, duke i lënë oligodendrocitet (OL) të lira për të bërë punën e tyre.
Zbulimi i ndryshimeve gjenetike dhe sinjaleve të përfshira në procesin e riparimit të heshtjes dhe gjetja e një përbërësi të vogël molekulë që mund të ndryshojë heshtjen ishte një ndërmarrje komplekse.
Projekti, i cili zgjati mbi pesë vjet, përfshiu katër autorë të parë dhe 29 bashkautorë kontribues nga Cincinnati Children’s, Universiteti i Cincinnati dhe 14 institucione të tjera duke përfshirë universitete në Australi, Kinë, Gjermani, Indi, Singapor dhe Shtetet e Bashkuara. Mbretëria.
Ndër gjetjet kryesore të ekipit:
Identifikimi i mekanizmit që parandalon prodhimin e mielinës në MS
Analiza e indeve të ruajtura të autopsisë zbuloi se OL-ve brenda lezioneve të MS nuk kishin një shenjë aktivizuese të histonit të quajtur H3K27ac, ndërsa shprehnin nivele të larta të dy shenjave të tjera represive të histonit H3K27me3 dhe H3K9me3 të lidhura me aktivitetin e gjeneve të heshtjes.
Gjetja e një përbërjeje që mund të ndryshojë heshtjen
Ekipi hulumtues kërkuan një bibliotekë me qindra molekula të vogla të njohura se synojnë enzimat që mund të modifikojnë shprehjen e gjeneve dhe të ndikojnë në OL-të e heshtura.
Ekipi përcaktoi se përbërja ESI1 (frenues i heshtjes epigjenetike-1) ishte gati pesë herë më i fuqishëm se çdo përbërës tjetër që ata konsideruan.
Përbërja trefishoi nivelet e shenjës së dëshiruar të histonit H3K27ac në OL ndërsa uli ndjeshëm nivelet e dy shenjave represive të histonit.
Për më tepër, hulumtimi zbulon një mënyrë të re në të cilën ESI1 promovon krijimin e qendrave të veçanta rregullatore pa membranë të njohura si “kondensata biomolekulare” brenda bërthamës së qelizave që kontrollojnë nivelet e yndyrës dhe kolesterolit.
Këto qendra veprojnë si pika qendrore për të nxitur prodhimin e yndyrave thelbësore dhe kolesterolit të nevojshëm për të bërë mielinën, një komponent thelbësor i fibrave nervore.
Duke demonstruar përfitime te minjtë dhe indet njerëzore të rritura në laborator
Si te minjtë e moshuar, ashtu edhe te minjtë që imitojnë MS, trajtimi ESI1 nxiti prodhimin e mbështjellësit të mielinës dhe përmirësoi funksionin e humbur neurologjik. Testimi përfshinte gjurmimin e aktivizimit të gjenit, matjen e mbështjellësve të rinj mikroskopikë të mielinës përreth aksoneve dhe vëzhgimin se minjtë e trajtuar ishin më të shpejtë në lundrimin në një labirint ujor.
Pastaj ekipi testoi trajtimin në qelizat e trurit të njeriut të rritura në laborator. Ekipi përdori një lloj organoidi të trurit, organoidet e mielinës, që është shumë më i thjeshtuar se një tru i plotë, por ende prodhon qeliza komplekse mielinuese.
Kur organoidet u ekspozuan ndaj ESI1, trajtimi zgjeroi mbështjellësin e mielinës së qelizave mielinuese, raporton studimi.
Implikimet dhe hapat e mëtejshëm
MS është më e zakonshme dhe më e njohura nga disa sëmundje kryesore neurodegjenerative. Gjetjet e reja mund të nxisin një qasje të re për të ndaluar efektet degjenerative të këtyre kushteve, thotë Lu.
Trajtimi i rigjenerimit të mielinës gjithashtu mund të jetë i dobishëm për njerëzit që shërohen nga lëndimet e trurit dhe palcës kurrizore.
Por implikimi më i gjerë i studimit është mundësia e përdorimit të ESI1, ose komponimeve të ngjashme, për të ndihmuar në ngadalësimin apo edhe kthimin e humbjeve njohëse që ndodhin shpesh gjatë plakjes. Shumë studime kanë treguar se humbja e mielinës luan një rol në humbjen e funksionit njohës të lidhur me moshën, thotë Lu.
Megjithatë, nevojiten më shumë kërkime për të përcaktuar nëse provat klinike njerëzore mund të nisin për të vlerësuar ESI1 si një trajtim të mundshëm. Për shembull, efektet e ESI1 mund të kenë nevojë të modifikohen duke rregulluar dozën, kohëzgjatjen e trajtimit ose duke përdorur “terapi pulsuese” gjatë periudhave kohore specifike. Nevojitet gjithashtu më shumë studim për të përcaktuar nëse komponimet edhe më efektive se ESI1 mund të dizajnohen nga e para.
“Ky studim është një fillim,” thotë Lu. “Përpara gjetjes së ESI1, shumica e shkencëtarëve besonin se dështimi i rimyelinimit në MS ishte për shkak të zhvillimit të ngecur të prekursorëve. Tani ne tregojmë një provë të konceptit që përmbysja e aktivitetit të heshtjes në OL-të e pranishme në trurin e dëmtuar mund të mundësojë rigjenerimin e mielinës.
Rreth studimit
Këta studiues kontribuan në mënyrë të barabartë si autorë të parë: Xuezhao Liu, Dazhuan Eric Xin, Xiaowen Zhong dhe Chuntao Zhao, të gjithë me Cincinnati Children’s. Xuelian He, nga Spitali Universitar i Dytë i Kinës Perëndimore, Sichuan, Kinë, ishte një autor bashkëkorrespondues.
Bashkautorët nga Cincinnati Children përfshinin Liguo Zhang, Arman Bayat, Eva Nicholson, William Seibel, Mei Xin, Adam Dourson, Jason Tchieu dhe Michael Jankowski. Bingfang Yan, i Divizionit të Shkencave Farmaceutike në Universitetin e Cincinnati gjithashtu kontribuoi.
Financimi: Burimet e financimit për këtë studim përfshijnë Shoqërinë Kombëtare të Sklerozës së Shumëfishtë dhe Institutet Kombëtare të Shëndetit (R01NS113965, R01NS105715, R01AA030486, R01AI172959 dhe R35NS097303) dhe Programin Kombëtar të R&D të Çelësve të Kinës (1201). Autorët deklarojnë se nuk ka konflikt interesi.
Rreth këtij lajmi për hulumtimin e sklerozës së shumëfishtë
Autori: Tim Bonfield
Burimi: Spitali i Fëmijëve në Cincinnati
Kontaktoni: Tim Bonfield – Spitali i Fëmijëve në Cincinnati
Imazhi: Imazhi është kredituar për Neuroscience News
Hulumtimi origjinal: Qasje e mbyllur.
“Përtëritja epigjenetike e nxitur nga molekulat e vogla promovon kondensimin e SREBP dhe kapërcen barrierat për rigjenerimin e mielinës CNS” nga Q. Richard Lu et al. Qelizë
Abstrakt
Përtëritja epigjenetike e nxitur nga molekula të vogla promovon kondensimin e SREBP dhe kapërcen barrierat për rigjenerimin e mielinës CNS
Pikat kryesore
- Një pengesë epigjenetike pengon prodhimin e mielinës në lezionet e sklerozës së shumëfishtë
- Frenuesi i molekulës së vogël ESI1 nxit prodhimin dhe rigjenerimin e mielinës në CNS
- ESI1 rrit (ri)mielinimin tek minjtë e moshuar duke rikthyer rënien njohëse
- Peizazhi i kromatinës aktive i induktuar nga ESI1 dhe kondensimi SREBP nxisin mielinogjenezën
Përmbledhje
Dështimi i rimelilinimit në sëmundje si skleroza e shumëfishtë (MS) mendohej se përfshinte maturimin e ndrydhur të prekursorëve të oligodendrociteve; megjithatë, oligodendrocitet janë të pranishëm në lezionet e MS, por nuk ka prodhim të mielinës.
Ne zbuluam se oligodendrocitet në lezione janë epigjenetikisht të heshtura. Duke zhvilluar një raportues transgjenik që etiketon oligodendrocitet e diferencuara për shqyrtimin fenotipik, ne identifikuam një frenues epigjenetik të heshtjes (ESI1) me molekulë të vogël që rrit prodhimin dhe mbështjelljen e mielinës.
ESI1 promovon rimelilinimin në modelet shtazore të demielinimit dhe mundëson de novo mielinogjeneza në aksonet e rigjeneruara të SNQ.
Trajtimi ESI1 zgjati mbështjellësin e mielinës në organoidet e njeriut që rrjedhin nga iPSC dhe rriti (ri)mielinimin tek minjtë e moshuar, ndërsa ktheu rënien njohëse të lidhur me moshën.
Multi-omics zbuloi se ESI1 nxit një peizazh aktiv të kromatinës që aktivizon rrugët mielinogjenike dhe riprogramon metabolizmin.
Veçanërisht, ESI1 shkaktoi formimin e kondensatës bërthamore të rregullatorëve kryesorë të metabolizmit të lipideve SREBP1/2, duke përqendruar bashkë-aktivizuesit transkriptues për të nxitur biosintezën e lipideve/kolesterolit.
Studimi ynë nxjerr në pah potencialin e synimit të heshtjes epigjenetike për të mundësuar rigjenerimin e mielinës CNS në sëmundjet demielinizuese dhe plakjen.