Përmbledhje: Studiuesit përmbysën simptomat e Alzheimerit tek minjtë duke përdorur një peptid sintetik, PHDP5, që synon funksionin e trurit. Studimi tregon se PHDP5 mund të kalojë barrierën gjak-tru dhe të rivendosë kujtesën duke përmirësuar funksionin sinaptik.
Trajtimi mund të vonojë rënien njohëse nëse administrohet herët. Ky zbulim hap rrugën për terapitë e reja të Alzheimerit që fokusohen në strukturën dhe funksionin e trurit.
Faktet kryesore:
- Peptid sintetik PHDP5: Ndryshon simptomat e Alzheimerit duke rritur funksionin sinaptik.
- Trajtimi i hershëm: Më efektive kur administrohet në fazat e hershme të Alzheimerit.
- Progresi i Kërkimit: Studimi tregon sukses te minjtë, me potencial për prova te njerëzit.
Burimi: OIST
Sëmundja e Alzheimerit është një çrregullim progresiv, neurodegjenerativ, që është shkaku kryesor i demencës, i cili përfshin rënien njohëse, humbjen e kujtesës dhe në fund të fundit pamundësinë për të kryer detyrat e përditshme.
Ai prek rreth 55 milionë njerëz në mbarë botën, dhe vetëm në Japoni, rreth 4.4 milionë njerëz jetojnë me demencë, një numër që pritet të rritet në 6.5 milionë në vitin 2060 sipas të dhënave të qeverisë.
Kurimi ose vonimi i simptomave dobësuese të Alzheimerit është jashtëzakonisht i vështirë për shkak të natyrës së pakapshme të sëmundjes. Shkaku i saktë është i panjohur dhe ka të ngjarë të përfshijë faktorë të shumtë nga gjenetika tek mënyra e jetesës, dhe për shkak të natyrës progresive të gjendjes, shpesh është tepër vonë për t’u trajtuar në mënyrë efektive pasi simptomat fillojnë të ndikojnë në jetën e përditshme.
Megjithatë, një ekip studiuesish nga ish Njësia e Funksionit Sinaptik Qelizor dhe Molekular në Institutin e Shkencës dhe Teknologjisë në Okinawa (OIST), i udhëhequr nga Profesor Emeritus Tomoyuki Takahashi, tani ka bërë përparim në gjetjen e një trajtimi të zbatueshëm të këtyre simptomave, duke na vënë në rruga për të shpëtuar funksionet e trurit përpara se të dëmtohen në mënyrë të pakthyeshme nga sëmundja e Alzheimerit. Gjetjet e tyre janë publikuar së fundmi në Brain Research.
“Ne i kthyem me sukses simptomat e sëmundjes së Alzheimerit tek minjtë,” shpjegon Dr. Chia-Jung Chang, autori i parë i studimit dhe aktualisht anëtar i Njësisë së Llogaritjes Neurale në OIST. “Ne e arritëm këtë me një peptid të vogël, sintetik, PHDP5, që mund të kalojë lehtësisht barrierën gjaku-tru për të synuar drejtpërdrejt qendrën e kujtesës në tru.”
Një faktor qendror në sëmundjen e Alzheimerit është shëndeti i sinapseve të trurit. Sinapset janë lidhjet ndërmjet neuroneve në tru, ku informacioni përcillet nga një neuron në tjetrin përmes neurotransmetuesve kimikë të mbështjellë në vezikulat sinaptike.
Këto fshikëza duhet të riciklohen vazhdimisht për të siguruar një furnizim të qëndrueshëm dhe një hap thelbësor në procesin e riciklimit të fshikëzave është marrja e membranës (endocitoza) nga dinamina e proteinës, e cila ‘shkëput’ vezikulën nga membrana qelizore.
Dinamina është e disponueshme në të gjithë neuronet, qoftë lirisht ose e lidhur me mikrotubulat që përbëjnë citoskeletin e qelizave.
Antagonisti kryesor këtu është proteina tau, e cila në rrethana normale është e përfshirë në stabilizimin e mikrotubulave. Megjithatë, në fazën e hershme të Alzheimerit, tau fillon të shkëputet nga mikrotubulat. Duke qenë i disponueshëm lirisht, tau mbi-monton mikrotubula të reja, duke e fshirë në mënyrë efektive dinaminën nga qeliza, duke e bërë atë të padisponueshme për hapin e fundit të endocitozës.
Ndërsa Alzheimer përparon, tau i akumuluar grumbullohet në lëmsh neurofibrilare, të cilat janë shenjë dalluese e sëmundjes – në kohën kur këto ngatërrime shfaqen në skanimet e trurit, shpesh është tepër vonë për të trajtuar sëmundjen.
Studiuesit e OIST u përqendruan veçanërisht në ndërveprimin dinamin-mikrotubul, dhe ata kanë provuar më parë efektet pozitive të frenimit të këtij ndërveprimi in vitro duke përdorur peptidin sintetik PHDP5. Dr. Zacharie Taoufiq, aktualisht në Njësinë e Biologjisë Synapse në OIST dhe autori i dytë i punimit, shpjegon:
“Duke parandaluar ndërveprimin midis dinaminës dhe mikrotubulave, PHDP5 siguron që dinamina të jetë e disponueshme për endocitozën e vezikulës gjatë riciklimit, e cila mund të rivendosë komunikimin e humbur midis neuroneve brenda sinapseve në një fazë të hershme.”
Duke përdorur minj transgjenikë, studiuesit tani kanë treguar të njëjtin efekt restaurues in vivo.
“Ne ishim të emocionuar kur pamë se PHDP5 shpëtoi ndjeshëm deficitin e të mësuarit dhe kujtesës tek minjtë,” thotë Dr. Chang.
“Ky sukses nxjerr në pah potencialin e synimit të ndërveprimit dinamin-mikrotubul si një strategji terapeutike për sëmundjen e Alzheimerit.”
Për shkak se PHDP5 pengon ndërveprimet dinamin-mikrotubul në përgjithësi, studiuesit modifikuan peptidin për të përfshirë një peptid depërtues në qelizë, i cili lejon që trajtimi të administrohet përmes zgavrës së hundës, ku pengesa gjaku-tru nuk është zhvilluar plotësisht dhe që është afër qendra e kujtesës së trurit, hipokampusi.
Në këtë mënyrë, peptidi do të shpërndahet në hipokampus në një përqendrim më të lartë sesa përmes metodave të tjera të administrimit, duke minimizuar gjithashtu efektet anësore të mundshme gjetkë në trup.
Me kusht që sinapset të trajtohen me PHDP5 në një fazë relativisht të hershme, dëmi i shkaktuar nga ndërveprimi i shfrenuar i dinaminës-mikrotubulave mund të rikthehet deri në pikën që minjtë transgjenikë të trajtuar të kenë aftësi të të mësuarit dhe kujtesës në të njëjtin nivel me minjtë e shëndetshëm.
Ndërsa peptidi nuk mund të shërojë Alzheimer-in, frenimi i ndërveprimit dinamin-mikrotubul vonon ndjeshëm rënien njohëse, deri në pikën ku mund të mos prekë njerëzit e shëndetshëm brenda një jetëgjatësie normale.
I inkurajuar nga këto rezultate, ekipi hulumtues, i kryesuar tani nga Dr. Taoufiq dhe i përbërë nga specialistë nga njësi të ndryshme në të gjithë OIST, po vazhdon punën e tyre për trajtimin. Dr. Taoufiq, me bazë në Njësinë e Biologjisë Synapse, po punon për të përmirësuar vetë peptidin dhe mënyrat në të cilat ai funksionon in vivo.
“Ne duam të rrisim sasinë e PHDP5 në tru për të arritur efekte më të mira, duke minimizuar efektet anësore”, siç thotë ai. Ndërkohë, Dr. Chang, me bazë në Njësinë e Llogaritjes Neurale, po punon për të futur AI në kërkim të të dhënave shtesë dhe më të forta: “Ne po përdorim fusha të ndryshme të ekspertizës brenda OIST për të përmirësuar kërkimin tonë.”
Në të njëjtën kohë, ekipi po punon me divizionin e Inovacionit OIST për të lëvizur peptidin përmes tubacionit të prodhimit.
“Ne duam të përfshijmë kompanitë farmaceutike në vazhdim”, shpjegon Dr. Taoufiq. “Ata kanë ekspertizën e nevojshme në farmakologji dhe aftësinë për prova njerëzore për ta kthyer peptidin tonë në një trajtim të zbatueshëm.”
Ndërsa udhëtimi nga kërkimi në ilaç është jashtëzakonisht i gjatë, duke marrë mesatarisht 20 vjet nga letra në recetë, studiuesit mbeten shumë entuziastë. Siç thotë Dr. Chang, “vaksina e koronavirusit na tregoi se trajtimet mund të zhvillohen me shpejtësi, pa sakrifikuar ashpërsinë ose sigurinë shkencore.
“Ne nuk presim që kjo të shkojë aq shpejt, por ne e dimë se qeveritë – veçanërisht në Japoni – duan të trajtojnë sëmundjen e Alzheimerit, e cila po prek kaq shumë njerëz. Dhe tani, ne kemi mësuar se është e mundur të rikthehet në mënyrë efektive rënia kognitive nëse trajtohet në një fazë të hershme.”
Koment nga Profesor Emeritus i OIST Tomoyuki Takahashi
Ndërsa tani është në pension nga OIST, Prof. Takahashi filloi projektin dhe e drejtoi atë deri në mbylljen e njësisë.
“Në këtë studim, së bashku me atë të mëparshëm, kemi sqaruar rëndësinë patologjike të ndërveprimit dinamin-mikrotubul (MT) në sëmundjen e Alzheimerit (AD), nga i cili funksionet sinaptike dëmtohen ndjeshëm.
“Inhibitori dynamin-MT PHDP5 shpëton mosfunksionimet sinaptike të shkaktuara nga akumulimi i tau në feta të trurit dhe mund të kthejë deficitet e të mësuarit dhe kujtesës në nivele normale në modelet transgjenike të minjve AD.
“Ky efekt in vivo është i fortë pasi është i riprodhueshëm në testet e dyfishta të verbër dhe i qëndrueshëm në dy lloje të minjve model.
Është e qartë se hapi tjetër i rëndësishëm është të dorëzohet PHDP5 në testet e Fazës 1-4 të provave terapeutike të AD, të cilat do të kryheshin më së miri nga kompanitë farmaceutike.
“Ne shpresojmë fuqimisht që peptidi ynë të mund të kalojë nëpër teste dhe të arrijë pacientët me AD pa shumë vonesë dhe të shpëtojë simptomat e tyre njohëse, që është shqetësimi kryesor i pacientëve dhe familjeve të tyre.”
shënim
Studimi filloi në Njësinë e Funksionit Synaptik Qelizor dhe Molekular, e cila u mbyll në Mars 2024. Profesor Tomoyuki Takahashi projektoi dhe drejtoi të gjithë projektin dhe shkroi tekstin e punimit, ndërsa udhëheqësi i grupit Dr. Tetsuya Hori, aktualisht në Njësinë e Biologjisë Synapse së bashku me Dr. ZacharieTaoufiq, organizuan organizimet eksperimentale, kafshët dhe organizuan bashkëpunime. Dr. Chia-Jung Chang kreu eksperimente të sjelljes dhe Dr. Taoufiq projektoi dhe modifikoi peptidet.
Rreth këtij lajmi për kërkimin e sëmundjes Alzheimer dhe neurofarmakologjisë
Autori: Tomomi Okubo
Burimi: OIST
Kontaktoni: Tomomi Okubo – OIST
Imazhi: Imazhi është kredituar për Neuroscience News
Hulumtimi origjinal: Qasje e hapur.
“Peptidi PHDP5 i inhibitorit të lidhjes së mikrotubulave-dinaminës shpëton të mësuarit hapësinor dhe deficitet e kujtesës në minjtë model të sëmundjes Alzheimer” nga Tomoyuki Takahashi et al. Truri
Abstrakt
Peptidi PHDP5 frenues i lidhjes së mikrotubulave-dinaminës shpëton të mësuarit hapësinor dhe deficitet e kujtesës në minjtë model të sëmundjes Alzheimer
Dynamin është një proteinë lidhëse e mikrotubulave (MT) që luan një rol kyç në endocitozën e vezikulës. Në një model të fetës së trurit, tau i ngarkuar në terminalet presinaptike grumbullon MT, duke dëmtuar kështu endocitozën e vezikulës nëpërmjet zbrazjes së dinamikës citosolike.
Peptidi PHDP5, që rrjedh nga domeni i homologjisë së pleckstrin-it të dinaminës 1, pengon ndërveprimin dinamin-MT dhe shpëton endocitozën dhe transmetimin sinaptik të dëmtuar nga tau kur bashkëngarkuar në terminalet presinaptike.
Ne testuam nëse in vivo administrimi i PHDP5 mund të shpëtojë deficitet e të mësuarit/kujtesës të vërejtura në minjtë model të sëmundjes Alzheimer (AD).
Një PHDP5 e modifikuar që përfshin një peptid depërtues në qelizë (CPP) dhe një shënues fluoreshent FITC iu dorëzua në mënyrë intranazale minjve transgjenikë Tau609 (Tg) dhe 3xTg-AD. Punkta FITC-pozitive u vunë re në hipokampusin e minjve të injektuar me PHDP5 ose peptid të fërguar (SPHDP5), por jo në kontrollet e injektuar me kripë.
Në testin e labirintit të ujit Morris (MWM) për mësimin/memorien hapësinore, minjtë e modelit AD të trajtuar me FITC-PHDP5-CPP treguan përmirësime të dukshme në mësim dhe memorie, duke performuar afër nivelit të kontrollit të minjve WT të injektuar me kripë.
Në të kundërt, minjtë e trajtuar me një konstrukt të fërguar (FITC-SPHDP5-CPP) nuk treguan përmirësim të rëndësishëm. Ne konkludojmë se PHDP5 mund të jetë një kandidat për terapi AD njerëzore.